好药早用，早用早好 一、5年奥法妥木单抗治疗，超过80%的患者无6m-CDW 研究目的 在ASCLEPIOS I/II和ALITHIOS开放标签扩展研究中，评估接受奥法妥木单抗长达5年的RMS患者的CDW、PIRA、RAW和脑容量变化(BVC)。 研究结果

CDW，确认的残疾恶化；K-M，Kaplan-Meier；OMB-OMB，在核心期随机接受奥法妥木单抗的患者；PBVC，脑容量变化百分比；PIRA，独立于复发活动的进展；RAW，与复发相关的恶化；sPIRA，独立于复发活动的持续进展；TER-OMB，在核心期随机接受特立氟胺，在扩展期转用奥法妥木单抗的患者。

• 在长达5年的治疗期内，6m-CDW事件由6m-PIRA驱动

【资料图】

• 在扩展期，TER-OMB转换组的6m-RAW曲线趋于平缓，显示奥法妥木单抗的高抗炎疗效

• 6m-PIRA和6m-sPIRA的比例在长达5年的时间里仍然很低

• 总的来说，这些数据表明，患者可以从早期开始使用奥法妥木单抗的治疗中获益，6m-CDW、6m-PIRA和6m-RAW的比例较低

OMB-OMB，患者在核心期接受奥法妥木单抗治疗，在扩展期持续使用奥法妥木单抗。TER-OMB，在核心期接受特立氟胺的患者，在扩展期转用奥法妥木单抗（ALITHIOS）。

• 连续使用奥法妥木单抗治疗5年后，PBVC仍然很低（损失<1.5%）

• 总体而言，持续接受奥法妥木单抗治疗患者的ABVC仍然很低，在扩展期每年的BVC为-0.27%

• 在核心期，TER-OMB与OMB-OMB相比有较大幅度的下降，而在扩展期，每年的下降率与OMB-OMB相似，这表明在转为奥法妥木单抗治疗后，BVC有所减缓

CDW，确认的残疾恶化；6m-CDW，6个月的CDW；6m-PIRA，6个月确认的独立于复发活动的进展；6m-RAW，6个月确认的复发相关恶化；6m-sPIRA，6个月确认的独立于复发活动的持续进展；OMB，ASCLEPIOS I/II核心期中接受奥法妥木单抗的患者；TER-OMB，在核心期接受特立氟胺的患者，在扩展期转为奥法妥木单抗；TER，在ASCLEPIOS I/II核心期随机接受特立氟胺的患者。注：6m-CDW总体比例由6m-PIRA、6m-RAW和 \"两者都不是 \"事件的总数表示；无6m-PIRA及无6m-RAW描述不符合6m-PIRA或6m-RAW标准的6m-CDW事件。

• 6m-PIRA是总体6m-CDW的主要驱动因素

• 6m-sPIRA对6m-CDW的总体比例做出有意义的贡献，且在6m-CDW事件中的比例高于6m-RAW

小结 在长达5年的奥法妥木单抗治疗中，超过80%的患者无6m-CDW。 与最初随机接受特立氟胺治疗的患者相比，连续接受奥法妥木单抗治疗的患者出现的残疾事件较少，包括PIRA和RAW。 持续使用奥法妥木单抗治疗超过5年的患者PBVC仍然很低（<1.5%的损失）。 与从特立氟胺转为奥法妥木单抗相比，早期开始使用奥法妥木单抗治疗 ，第5年的PBVC水平在统计学上显著更低。 总的来说，这些数据支持RMS患者早期使用奥法妥木单抗。 二、尽早并长期使用奥法妥木单抗减少残疾恶化的风险和疾病活动 研究目的 此研究比较在ASCLEPIOS I/II和ALITHIOS开放标签扩展研究中，了解既往使用疾病修正治疗（DMT）数量和受试者年龄如何影响早期使用奥法妥木单抗和晚期从特立氟胺转药至奥法妥木单抗的疗效。 研究结果

• NEDA-3：

与核心期（早期）使用TER的受试者（14.2-20.7%）相比，在核心期（早期）使用OMB达到NEDA-3的受试者比例更高（29.9-40.7%） 与TER转药至奥法妥木单抗的受试者相比，持续使用OMB扩展组达到NEDA-3的受试者比例更高；其中持续使用OMB治疗的初始受试者达到NEDA-3的比例最高（83.7%）

BRACE，β-1a干扰素、β-1b干扰素或醋酸格拉替雷；DMF，富马酸二甲酯；DMT，疾病修正治疗；Gd+，钆增强；MS，多发性硬化；NEDA-3，无疾病活动证据-3；OMB，奥法妥木单抗；OMB-OMB，在核心期和扩展期接受奥法妥木单抗；TER，特立氟胺；TER-OMB，在扩展期从特立氟胺转为奥法妥木单抗。使用逻辑回归分析（修改后的完整分析集）；NEDA-3定义为没有6个月确认的残疾恶化、没有确认的MS复发、与基线相比没有新的或扩大的T2病变、以及没有T1 Gd+病变；注：在进入扩展期时进行了重新基线；患者在核心期接受OMB长达30个月：*p<0.05 vs TER核心期；+p<0.05 vs TER-OMB扩展期

小结 无论受试者在入组前最后一次使用哪种DMT，在既往使用较少DMT治疗的受试者和年龄≤40岁的受试者中，观察到奥法妥木单抗最大的疗效。长期使用奥法妥木单抗可以减少残疾恶化的风险和疾病活动。 这些数据支持早期启动高效治疗可减少疾病活动及早期减缓在疾病过程中残疾进展的疗效获益。 三、早期开始使用奥法妥木单抗治疗的RMS患者sNfL水平降低更早，NEDA-3达标率逐年增高 研究目的 在ASCLEPIOS I/II核心研究和ALITHIOS开放标签扩展研究中，基于长达4年的数据，评估对持续使用奥法妥木单抗（OMB）治疗和从特立氟胺（TER）转换奥法妥木单抗治疗的复发型多发性硬化（RMS）患者的血清神经丝水平（sNfL，神经轴突损伤的标志物）的长期疗效和维持NEDA-3（无疾病活动状态）的几率。 总周期内 sNfL水平随时间的变化 在持续使用奥法妥木单抗治疗的所有时间点均观察到sNfL水平 (pg/mL) 持续降低。 在开放标签扩展期，从特立氟胺转换奥法妥木单抗治疗后sNfL水平下降。之后，在两组中观察到相似的sNfL水平 (M48：8.38 vs 8.60)。

CI，置信区间；OMB，奥法妥木单抗；OMB-OMB，持续使用奥法妥木单抗治疗；sNfL，血清神经丝轻链；TER，特立氟胺；TER-OMB，从特立氟胺转换奥法妥木单抗。每个时间点的校正几何平均值和95%CI来自重复测量模型。基线时sNfL浓度的几何平均值以sNfL浓度原始值的自然对数的指数算术平均值表示。

总周期内奥法妥木单抗对NEDA-3的影响 在持续使用奥法妥木单抗治疗组中，从第2年开始，达到 NEDA-3的几率逐渐增加，并在第4年达到最大值。 在第36-48月（M）的治疗阶段（第4年），持续使用奥法妥木单抗治疗组超过9/10的患者达到NEDA-3。

CI，置信区间；EDSS，扩展的残疾状态量表；Gd+，钆增强；M，月；NEDA-3，无疾病活动证据3；OMB，奥法妥木单抗；OMB-OMB，持续使用奥法妥木单抗治疗；OR，比值比；TER，特立氟胺；TER-OMB，从特立氟胺转换奥法妥木单抗。统计模型使用logistic回归，以治疗和地区作为因素，以年龄、基线EDSS评分和基线Gd+灶数量作为协变量进行校正；N=治疗组中的患者总数，排除因缺乏疗效或死亡以外的原因提前中止治疗和在提前中止前 NEDA-3的患者。

小结 与特立氟胺相比，早期开始使用奥法妥木单抗治疗的RMS患者sNfL水平降低更早；此外，早期开始奥法妥木单抗治疗的患者每年达到NEDA-3的几率增加，表明持续使用奥法妥木单抗疾病的RMS患者疾病活动度逐渐降低。这些结果支持与疗效较低的治疗相比，早期使用高效治疗（如奥法妥木单抗）的价值。 四、奥法妥木单抗治疗复发型多发性硬化患者可改善认知处理速度 研究目的 在一项双盲、双模拟、随机、3期的ASCLEPIOS I/ll研究的复发型多发性硬化（RMS）患者人群中，评估奥法妥木单抗（OMB）与特立氟胺（TER）对认知处理速度（CPS）的影响。 研究结果——患者人口统计学和基线特征

EDSS，扩展的残疾状态量表；Gd+，钆增强；MS，多发性硬化；NfL，神经丝轻链；OMB，奥法妥木单抗；RRMS，复发缓解型多发性硬化；SD，标准差；SDMT，符号数字转换测验；SPMS，继发进展型多发性硬化；TER，特立氟胺。

SDMT评分自基线的变化 自基线至第24个月，在总体和新诊断的患者人群中，与TER相比，OMB与SDMT评分显著改善相关。 在新诊断的患者亚组中，OMB的SDMT评分与TER的差异更明显。

CI，置信区间；M，月；OMB，奥法妥木单抗；SD，标准差；SDMT，符号数字转换测验；TER，特立氟胺；*调整后的均值差异(95% CI)。

SDMT持续临床意义的变化 研究结束前，与TER相比，使用OMB经历持续临床有意义的认知改善(≥4分)的患者占比更多。

6mCCD, 6个月确认的认知减退；6mCCI, 6个月确认的认知改善；EOS，研究结束；ns，无意义；OMB，奥法妥木单抗；研究期间的认知状态(分为改善、稳定或恶化)：若持续6mCCI至EOS，则患者归类为改善(无论在早期就诊窗口是否达到6mCCD状态)；或若未满足6mCCD，且在EOS前维持6mCCI，则归类为稳定；或若满足6mCCD且持续6mCCI直至未达到EOS，则归类为恶化。p值由卡方检验获得。

小结 在总体人群和新诊断为MS的患者亚组中，与特立氟胺相比，使用奥法妥木单抗的患者SDMT评分较基线改善更为明显。在持续有临床意义的认知改善的患者比例中，也观察到使用奥法妥木单抗的显著益处。 在基线时无认知障碍的患者和新诊断为MS的患者中，奥法妥木单抗的益处更大，这为在疾病病程早期启动高效治疗以保持认知功能提供了进一步的支持。

专家简介

冯慧宇教授

中山大学附属第一医院神经内科、神经科ICU主任、主任医师、博士研究生导师

中华医学会神经病学分会第八届神经免疫学组副组

广东省医学会神经病学分会第十届委员会神经危急重症学组副组长

1 999 年毕业于中山大学医学院（原中山医科大学）临床医学系，毕业留校一直在中山大学附属第一医院神经内科工作。 2005 年取得硕士学位， 2012 年取得博士学位 ，研究方向为神经免疫性疾病及神经重症。

发表 相关论著 50 余篇， 参与及主持多项省和国家级项目。 参编专著 6 部。

专家点评

缓解期的疾病修正治疗是控制MS疾病进展，预防MS复发的关键。 奥法妥木单抗作为一种新型的精准靶向CD20+B细胞的全人源单克隆抗体，国内外的众多临床数据已经证明了其有效性和安全性。 近期又公布了众多奥法妥木单抗长期应用的研究结果，研究指出，在疾病早期即开始使用奥法妥木单抗治疗可降低疾病活动度并延缓残疾进展，并在更早期降低患者的sNfL水平，增加NEDA-3患者比例，且患者的认知改善或保持也更为明显； 长期接受奥法妥木单抗，超过80%的患者无6m-CDW，脑容量损失很低。 这些临床数据进一步支持了高效治疗——奥法妥木单抗在RMS患者中的早期、长期应用。 期待奥法妥木单抗在临床中更广泛的应用，并积累更多的中国使用经验，解决更多的临床问题，最终惠及更多的MS患者。 参考文献： 1.Kappos et al. ERP161 Poster Presented at EAN 2022;

2. KESIMPTA® (ofatumumab) Prescribing Information.https://www.novartis.us/sites/www.novartis.us/files/kesimpta.pdf (accessed March 22, 2023);

3.Hauser SL, et al. ePoster #004 presented at AAN 2022. 4.Kuhle et al. P1198 poster presented at ECTRIMS 2022; 5.Hauser et al. N Engl J Med. 2020; 383(6):546-557; 6.Kappos et al. Mult Scler 2018; 24(7): 963–739; 7.Kappos et al. Clinical Trials. JAMA Neurol 2020; 77(9): 1132–40; 8.Lublin F, et al. Brain 2022;145,9:3147-3161 9.Effect of Longer-term ofatumumab Treatment on Disability Worsening and Brain Volume Change. AAN 2023